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教你如何发表hi-c（三维基因组）高分文章
文章来源：genecreate
作者：genecreate
发布时间：2018-10-12 14:32
上一期，想必您对hi-c有了大致的了解，接下来令很多科研工作者发愁的是，hi-c能冲刺高分文章吗？该如何运用呢？
据统计，2017年开始，hi-c相关的文章发表量呈指数增长，其所发表的期刊，影响因子集中于10-20分区域。2017年影响因子大于10的文章占40%；2018年1~7月，影响因子大于10的文章占总文章发表量的50%。可见，开展hi-c研究的工作力度在逐渐加强。
目前，hi-c主要应用于揭示染色体区域（a/b compartments、tads、loops），协助理解基因的转录调控、疾病易感位点、基因组结构变异和表观遗传等方面。那么，在生物科研领域中到底如何运用？今天，小编以几篇经典文献带您详细了解。
案例一
题目：capture hi-c identifies putative target genes at 33 breast cancer risk loci（运用chi-c技术识别33个乳腺癌的风险位点上假定的目标基因）
期刊：nature communications（if=12.353）
主要技术：gwas（获取全基因组的snps信息）+chi-c（注释）+eqtl（精准定位）
研究思路：
主要结果：基于全基因组关联分析（gwas），并运用chi-c技术，作者发现了22个假定的目标基因是eqtl，32个假定的目标基因与疾病的相关存活率（dss）相关，14个基因在乳腺癌或其他癌症之间发生了突变。
图1各基因间相互作用示意图
案例二
题目：high-resolution mapping of chromatin conformation in cardiac myocytes reveals structural remodeling of the epigenome in heart failure（利用高分辨率心肌细胞染色质结构构像揭示心力衰竭导致的心肌结构重塑的表观基因组）
期刊：circulation（if=18.880）
主要技术：hi-c+rna-seq
研究思路：
主要结果：
1. ctcf的缺失会引起小鼠的心力衰竭，而心脏衰竭的患者通过左心室辅助仪，降低心脏压力，可以增加ctcf的丰富度。
图2 ctcf缺失引起的心肌病例学
2. ctcf-ko和tac均引起染色质的拓扑结构域（tads）发生变化，而对染色质的活跃区（a compartments）和非活跃区（b compartments）影响较小。
图3 高分辨率的染色质结构分析
3. 在疾病模型中，ctcf-ko和tac会导致染色质环（loops）减少，但不影响loops的大小。
图4 短距离和长距离交互分析
4. 疾病状态下，染色质互作减少。
图5 疾病状态下的染色质结构
5. 疾病会减少增强子和基因的交互。
图6 三维结构中ctcf-ko和tac的病态对增强子和基因交互的影响
案例三
题目：chromatin interaction analysis reveals changes in small chromosome and telomere clustering between epithelial and breast cancer cells（运用染色质相互作用揭示了上皮细胞和乳腺癌细胞之间的小染色体和端粒聚类的变化）
期刊：genome biology（if=11.908）
主要技术：hi-c+rna-seq
研究思路
主要结果：
1. 1m分辨率下人乳腺上皮细胞系mcf-10a和乳腺癌细胞系mcf-7在染色体互作的差异分析，在16-22号染色体中，mcf-10a细胞系中有较强的基因相互作用。
图7 染色体互作的差异分析
2. 此前的研究表明，基因组内的相互作用有两种模式：开放式（a-type）和封闭式（b-type）。 在人乳腺上皮细胞系mcf-10a和乳腺癌细胞系mcf-7基因组中鉴定出了两种区室，mcf-10a和mcf-7的开方式和封闭式区域分布大体相似，只有一些区域有a到b区室或者b到a区室的转化，这些转化区域中的很多基因和癌症重要通路wnt相关。
图8 mcf-10a和mcf-7基因组中的两种区室
3. mcf-10a和mcf-7基因组中大规模染色体相互作用差异和改变的基因区室内是否会对tad（这里tad被定义为相互调节的基因集，包含基因的增强子和启动子之间相互作用）形成和基因表达造成影响是未知的。为解决这个问题，用40kb分辨率来鉴定tad边界，发现一些tad边界是乳腺癌细胞系特有的。
图9 tad边界分析
案例四
题目：a pan-cancer analysis of enhancer expression in nearly 9000 patient samples.（来自近9000种肿瘤样品的增强子表达分析）
期刊：cell（if=31.398）
主要技术：hi-c+tcga rna-seq+eqtl
研究思路：
主要结果
1. 多种癌症以及130种肺癌细胞系中，enhancer 9与pd-l1有着强co-expression，并且enhancer 9的变异引起pd-l1的表达变化，enhancer 9和pd-l1之间形成了dna-dna结合。
图10 enhancer 9和pd-l1的表达变化
2. encode的161种转录因子数据当中，只有nf-kb在enhancer 9上有结合信号，同时nf-kb在pd-l1的promoter上也有结合信号，这再次证实了nf-kb介导了enhancer 9和pd-l1的远距离调控。
图11 enhancer 9和pd-l1的远距离调控
3. 采用经典的研究单个enhancer对靶基因调控作用的实验，发现敲除了enhancer 9的细胞中，pd-l1的转录水平和蛋白表达确实降低。
图12 pd-l1的转录水平和蛋白表达水平变化