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“千人计划”学者cell res：环形rna也能编码蛋白
文章来源：生物探索
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发布时间：2017-05-24 10:59
导读：中科院-马普计算生物学研究所，浙江大学等处的研究人员发现大量的环形rna可作为信使rna来编码蛋白，这些环形信使rna通过一种常见的rna甲基化修饰m6a，来驱动非帽依赖性的翻译机制来合成蛋白质。该研究进一步拓展了环装rna的功能，对蛋白质的来源的多样性有新的认识，具有十分重要的理论意义。
来自中科院-马普计算生物学研究所，浙江大学等处的研究人员发现大量的环形rna可作为信使rna来编码蛋白，这些环形信使rna通过一种常见的rna甲基化修饰m6a，来驱动非帽依赖性的翻译机制来合成蛋白质。该研究进一步拓展了环装rna的功能，对蛋白质的来源的多样性有新的认识，具有十分重要的理论意义。
这一研究成果公布在3月10日的cell research杂志上，文章的通讯作者是中科院-马普计算生物学研究所千人计划研究员王泽峰，其研究组主要研究方向包括：rna 可变剪接的机理；rna 结合蛋白的合成生物学；rna 功能基因组学等。
环状rna在某些病毒中普遍存在，然而近年才在真核生物中发现大量这种非主流rna。人类的环状rna主要是由外显子的反向剪接产生的，但关于其生物功能尚无定论。先前研究显示，环状rna是一种非编码rna，可以如同海绵一样吸附mirna或rna结合蛋白，从而起到调控基因表达的作用。
人的细胞中所有的已知mrna都含有5’端帽结构，这一帽结构是大部分mrna翻译所必需的。然而在一些特殊情况如细胞应激条件下，有些 mrna可以不依赖于帽结构而靠一个叫irse的顺式调控原件来从mrna的中间启动翻译。这种ires驱动的蛋白翻译在rna病毒中很常见，但只在一小部分的真核细胞mrna中发现。
在王泽峰组的前期工作中，他们发现插有ires的编码gfp的环状rna可以在细胞中被翻译。而新的工作中，他们发现环状rna中富含m6a甲基化修饰，而且这些碱基修饰可以像ires一样驱动环状rna翻译。王泽峰研究员认为，“这两个发现放在一起，就可推断出有大量的环状rna被翻译成蛋白质这一令人惊讶的结论，说明人的细胞中存在有大量的环状rna编码的未知蛋白。” 这是一个有很令人兴奋的结论，说明人类蛋白质的多样性远比从前想的大。
研究人员进一步研究了环形rna的翻译机制，发现了m6a识别蛋白ythdf3能够结合到环状rna的修饰位点并募集eif4g2和其他翻译起始因子来驱动环状rna的翻译。同时，他们通过多核糖体分析和rna测序发现大量的环状rna与多核糖体结合在一起。在此基础上，利用质谱分析的方法鉴定了一些由环状rna反向剪接接口编码的新肽段。
尽管不排除很多环状rna仍可能是非编码rna，但新结果证明其中一大部分可以像信使rna一样翻译成蛋白。“这一发现模糊了编码和非编码rna的界定。” 王泽峰研究员认为，“信使rna不见得一定需要是线性的，环状rna显然是一类新的信使rna。”
新文章尚未解答的重要问题是这些环状rna编码的蛋白功能是什么，但他们提出了一些有趣的可能性。正常情况下， 真核细胞中蛋白质合成的主要方式是通过5’端帽依赖性翻译，但在应激环境下或一些癌症中，5’端帽依赖性翻译会被抑制而非帽依赖性翻译将会取代。因为环状rna没有5’端帽结构，所以所有的环状rna翻译都是通过非5’端帽依赖性翻译进行的。因而环状rna可能通过产生刺激诱导蛋白在细胞应激反应中发挥重要作用。根据类似推理，环状rna编码的蛋白可能在癌症发展过程中发挥重要作用。
此项研究和之前的研究都表明m6a可以像ires一样启动翻译，而在信使rna中存在大量的m6a修饰。因此王泽峰研究员相信：“类似于一个基因可以通过可变剪接产生多个信使rna异构体一样，一个信使rna可能通过非帽依赖性翻译产生多种蛋白质。”