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nature系列综述：化学基因组文库在药物筛选中的作用
文章来源：生物探索
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发布时间：2017-05-26 13:41
导读：在2017年1月的nature reviews drug discovery发表了一篇综述，文章中描述的化学基因组带来的筛选机会，大大加快了表型筛选项目转化为药靶做基础的药物发现方法。该综述对其它应用也进行了讨论，包括药物重新定位，预测毒理学和发现新的药理方式。
表型筛选结合行业偏好的靶标为基础的方法，促使创新的化学生物学技术的发展，能够促进识别新的治疗目标，加速药物的发现。一个化学基因组文库是一个选择性的小分子药物的集合，并从这样的组合看在表型筛选是否命中。这表明注释的目标，或药物的靶标可能包含在正干扰的可观察到的表型中。
在2017年1月的nature reviews drug discovery发表了一篇综述，文章中描述的化学基因组带来的筛选机会，大大加快了表型筛选项目转化为药靶做基础的药物发现方法。该综述对其它应用也进行了讨论，包括药物重新定位，预测毒理学和发现新的药理方式。
化学基因组学出现在21世纪早期，是运用家族定向的化学文库进行细胞分析，加速药物的开发。比如开发目标激酶的新抑制剂，可以用包含激酶抑制剂的文库起始进行筛选，另外也可以用包含更有可能与atp结合位点结合的嘌呤类似物的小分子所构建的激酶为基础的文库起始。随着时间的推移，现在化学基因组代表运用药理调节的所有基因产物，已发展成为补充现有化学生物学的目标识别技术。
化学基因组文库筛选的程序
一个典型的化学基因组文库筛选的程序如图所示：一个化学基因组学文库的表型筛选（平行的计数筛选或者更广泛的细胞毒性和复合荧光）能够提供生物靶点。整个数据集的通路分析导致能够识别特定候选治疗靶点的因果假设的产生，这需要用使用互补技术的实验来验证。一些方法比如全基因组sirna或crispr–cas9筛选能够平行执行加速靶标识别。目标验证数据可以被用来完善计算机路径分析和产生新的假设。最终，这些努力可能会导致调查的表型、新的治疗靶点或药物重新定位机会方面重要的见解。
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化学基因组文库筛选集合的例子
这篇文章列出了一些化学基因组文库的例子，并描述了在表型筛选中成功使用这些集合需要注意的问题。一些化学基因组的文库已经在文献中被报道，虽然用于哪些化合物包含在集合中的选择标准的细节有时是缺乏的，但是这些文库覆盖的基因家族和靶都进行了介绍。作为结果这些文库之间的差异、它们潜在的优点和局限性是明显的。
化学基因组文库的应用
目标识别：化学基因组文库能够将生物靶标和分子机理与各种细胞类型中的重要表型效应联系到一起。
药物再利用：在某些情况下，化学基因组筛选能够揭示现有药物的新用途。当命中的目标或路径被临床药物同时调制，这可以是间接的；当药物本身是在表型筛选中命中，就是直接的。
预测毒理学：化学基因组筛选的另一个新兴应用就是将新化合物的毒性机制分类。
高含量的体内筛选：在高通量、高含量和多参数成像分析以及证实了在机制阐明方面的应用。
药理学的新目标：化学基因组子集文库的重点筛选已被证明能在同一基因家族中揭开新的药理机制。
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