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nat neurosci：科学家发现关键调控蛋白，有望破译帕金森病致病机理
文章来源：生物探索
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发布时间：2017-06-07 14:42
导读：随着研究的深入，科学家发现一个匪夷所思的现象：帕金森病患大脑出现二级分化现象——黑质致密带（snpc）区域的神经元细胞群衰亡，但其附近的腹侧被盖区（vta）区域的神经元退化的程度相对于snpc较轻。为什么会存在这种差异呢？
帕金森病是一种常见的神经退化性疾病，发病初期多伴随手部轻微颤抖或者活动笨拙等症状，进而加重至患者言语功能、其他运动动能退化。目前，已经知道病患大脑的黑质致密带（snpc）区域的神经元细胞衰亡是帕金森病的致病原因。这些特殊位置的神经元细胞会分泌一种用于传递信号的多巴胺物质。病变的神经元细胞减少多巴胺的分泌，从而造成帕金森疾病相关机能的损伤。
但是随着研究的深入，科学家发现一个匪夷所思的现象：病患大脑出现二级分化现象——snpc区域的神经元细胞群衰亡，但其附近的腹侧被盖区（vta）区域的神经元退化的程度相对于snpc较轻。为什么会存在这种差异呢？科学家们坚信，对这个现象的正确解释会有助于帕金森疾病的预防和治疗。
发现两个关键调控蛋白：satb1、zdhhc2
通常，科学家为掌握与疾病相关的分子变化，会通过基因测序绘制基因表达差异图谱。但是这种传统研究方法很难在一些特殊类型的细胞中发现基因表达水平差异，且不易挑选出与主导基因相关联的差异。
为打破限制，从分子水平解释帕金森致病机理，哥伦比亚大学与洛克菲勒大学的研究人员合作，通过基因工程对小鼠进行改造获得特殊细胞群的基因信息，绘制出与实验小鼠大脑相关的基因互作网络图，通过互作图谱发现在正常小鼠和遭遇类似于帕金森病的大脑神经退化的小鼠之间表达差异的基因信息。
在死亡的神经细胞中，数以百计的蛋白质表达水平发生变化。他们的目标是找到与神经元细胞死亡相关的蛋白质。借助新技术，研究人员发现了与帕金森病密切相关的两个重要蛋白质，能够解释神经元退化存在“二分化”的机理。编码这两个蛋白质的基因参与调控帕金森疾病相关的神经元：当基因被抑制时，会出现帕金森疾病。相关研究成果于7月27日在线发表于《nature neuroscience》。
结果发现：snpc脑区域分泌多巴胺的神经元细胞中蛋白质satb1、zdhhc2表达量比vta神经元细胞中的表达量高。且，当研究人员人为抑制正常小鼠大脑中这两个蛋白质的表达时，会出现神经元快速退化的症状。
satb1、zdhhc2功能预测
因为多巴胺及其下游调节物具有毒性，研究人员推测：在进化过程中，satb1和zdhhc2表达量增多以保护重要脑区域的神经元细胞群，避免其死亡。这两个蛋白可能是潜在的药物新靶点。
这项研究发现推翻过去认为vta区域的神经受到某些因子的保护从而没有出现与snpc相同程度的神经损伤的机制假说，是从分子水平揭示帕金森致病机理的重大进步！
研究人员认为他们的研究新策略还可以应用于其他神经退化性疾病的病理研究，例如阿尔兹海默症、脊髓性肌肉萎缩症等。