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核糖核酸分子及其构造作用研究迎来新高潮
文章来源:中国科学报 作者:转发 发布时间:2017-06-08 10:38
 
  当philip bevilacqua决定研究一个活体植物细胞中所有核糖核酸(rna)分子的形态时,他面临两个问题:首先,自从中学时代起,他就没有研究过与植物相关的生物学;其次,生物化学家倾向于检测单个rna分子,因为处理一个细胞内的众多rna分子是个更加棘手的挑战。
  bevilacqua是美国宾夕法尼亚大学帕克分校rna化学家,他并没有被这个难题吓退。他知道,rna分子是细胞生物学的重要调节器,它们的结构可能会透露其工作机制的重要秘密。为此,他重新参加了本科生课程学习植物解剖学,同时与植物分子生物学家sarah assmann合作,研究一种可以大规模处理rna的技术。
  2013年11月,bevilacqua和assmann的团队成为首个描述单个活体细胞中成千上万rna的科学团队,并且揭示了真正意义上的野生拟南芥(又称阿拉伯芥)各种不同的“雕塑花园”。1个月后,旧金山加州大学的一个团队发表了一项研究酵母和人类细胞的比较研究。该团队研究的rna结构数量是“史无前例”的,北卡罗来纳大学教堂山分校(unc)rna生物学家alain laederach说。
  过去几年,科学家对rna的态度已经发生了转变。从前,多数rna被认为是像“软面条”一样的乏味物质,其主要作用是在重要的分子——如脱氧核糖核酸(dna)和蛋白质——之间传递信息。现在,生物学家已经认识到,rna还发挥着许多其他重要的基础功能:它们帮助蛋白合成,控制基因活动,并修饰其他rna。此外,还有研究显示,至少有85%的人类基因组经历基因转录后成为rna,而事实的确如此。
纷杂的结构
  然而,一直以来却存在一个难解的谜题,即rna纷繁复杂的结构。和形成可预测双螺旋结构的dna不同,rna由单纤维链条组成,而且会折叠成各种精妙的回路、凸起、假结以及“发卡”状的三维结构。这些结构会以不同的形式翻转和扭曲,它们被认为是rna发挥作用的关键所在,然而对于其具体工作机制目前尚不了解。“这就是丢失了的了解rna如何运转的那块拼图。”生物物理学家、酵母和人类rna研究成果领头人jonathan weissman说。
  过去几年,研究人员逐渐在这一研究领域站稳脚跟。bevilacqua、weissman以及其他研究人员已经发明出各种技术,可窥探到细胞内大量rna的配置概况。研究人员还发现,当rna在人工条件下折叠时,这些分子和自然观察中看到的完全不同。这项工作正在帮助科学家破译控制rna结构的一些密码,相关研究或有助于了解人类基因变异和疾病,甚至是改良农作物。
  “相关研究会触及一些最基本的问题,例如生物如何演化、这些分子机制如何影响人类外表和人体功能等。”laederach,“作为一名生物学家,这样的研究让人兴奋。”
  对于rna结构的最佳描述是unc生化学家kevinweeks提出的“rna岩石”:在进化过程中,序列或结构发生细微改变的分子。它们包括转移rna和核蛋白体rna(两种rna均参与蛋白质合成)以及酶性核酸(或称核酶)。“但是在rna的世界中,这些可能都算是异常值。”weeks说。
  rna的世界就像未被探索过的流沙地带。“我们对绝大多数rna的结构都不了解。”加州大学尔湾分校化学家robert spitale说。当它们从其dna模板制备完成之后,rna分子通常表现为由核苷酸组成的线性结构。它们会迅速发生折叠,互补的核苷酸会相互结对。然后,它们会进一步扭曲成复杂的三维结构,从而和蛋白质以及其他rna发生反应,并根据不同的任务改变自身的结构形状。
  大多数探测rna结构的技术都在利用核苷酸的反应活性,或者利用核苷酸对一些酶的敏感性:那些结成对的rna区域和那些维持单链结构的区域会表现出不同反应活性。接下来,科学家会利用计算机程序辅助模拟分子的整体结构。但是这些实验极为艰苦费力,因为研究人员每次只能监测一个分子的一小部分。
复杂的机理
  然而,随着rna结构平行分析技术(pars)(由斯坦福大学遗传学家howard chang和以色列魏茨曼科学研究学院计算生物学家eran segal研发)的到来,这一局面已经在5年前发生了转变。这种技术利用一种酶切断单链条rna,并利用另一种酶切割双链rna。研究人员分别用两种酶处理一种rna样本,从而制造出两个切断的rna的信息文库;他们随后对两种rna进行了测序和分析,以了解哪种核苷酸可以结对,并且即便rna结构发生上千种变化依然可以立即结对。

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